Posted in: Chemie, Medizin 9. April 2010 11:03 Weiter lesen →

Ein Zielsucher für die Chemotherapie

Grafik des mutmaßlichen Wirkmechanismus zeigt Blick in Blutgefäß, großes rotes Blutkörperchen, mehrere bunte Moleküle Ein kleines Eiweißmolekül kann die Wirksamkeit von Krebsmedikamenten um ein Vielfaches erhöhen. Entsprechende Resultate aus Tierversuchen präsentiert eine amerikanische Forschergruppe im Magazin „Science“. Das Molekül wirkt in den Blutgefäßen eines Tumors und stimuliert dort die Aufnahme von Substanzen aus dem Blut.

Mutmaßlicher Wirkmechanismus: Das iRGD-Peptid (Ring) bindet an Integrine (blau-gelb) auf Endothelzellen, wird enzymatisch gespalten, entblößt dabei eine Erkennungssequenz für Neuropilin-1 (lila) und aktiviert so das Transportsystem. Grafik: Peter Allen, UC Santa Barbara

„Für Wirkstoffe ist es generell schwierig, durch ein Blutgefäß tiefer als einige wenige Zelldurchmesser in einen Tumor einzudringen“, erklärt Erkki Ruoslahti vom Sanford-Burnham Medical Research Institute im kalifornischen Santa Barbara. „Einige Tumorzellen sind daher einer suboptimalen Dosis ausgesetzt, was wiederum das Risiko eines erneuten Krebswachstums und einer Resistenz erhöht.“

Das kleine Eiweißmolekül könnte beide Probleme lösen helfen, mindestens aber die berüchtigten Nebenwirkungen einer Chemotherapie reduzieren. In Blutgefäßen in nicht entartetem Gewebe entfaltet es nämlich keine Wirkung, sodass ein Wirkstoff lediglich im Tumor angereichert wird. Damit vergrößert sich der Spielraum zwischen einer Dosis, die therapeutisch wirksam ist, und einer Dosis, die nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen hervorruft.

Das von Ruoslahti und Kollegen eingesetzte Peptid besteht aus lediglich neun Aminosäuren – darunter eine kurz als RGD bezeichnete Abfolge von Arginin, Glyzin und Asparaginsäure. Schon vor einigen Jahren hatten die Forscher zeigen können, dass Peptide mit dieser RGD-Sequenz bevorzugt an Rezeptoren binden, die auf der Innenwand von Tumor-Blutgefäßen vorkommen. Die nun studierte, ringförmige Variante enthält zusätzlich eine Erkennungssequenz, die ein Transportsystem in den Blutgefäßzellen aktiviert.

Dieses Transportsystem scheint sehr großzügig zu arbeiten, fanden die Forscher bei Versuchen an Mäusen, in denen Brust- bzw. Prostatakrebsgewebe wuchs. Gemeinsam mit dem Peptid injizierten sie den Tieren zehn verschiedene Krebsmedikamente vom relativ kleinen Molekül über große Antikörper bis hin zu Nanopartikeln. In jedem Fall beobachteten sie eine Anreicherung des Wirkstoffs in den Tumoren und eventuell vorhandenen Metastasen, nicht jedoch in Organen wie Leber oder Gehirn. Entsprechend stark war die Wirkung auf die Tumoren, die das Wachstum einstellten oder sich vollständig zurückbildeten.

Zu Beginn der Behandlung erhöhte das Peptid die Konzentration der Wirkstoffe in den Tumoren teils um den Faktor 40, berichten Ruoslahti und seine Kollegen. Im Laufe der Zeit ließ der Effekt zwar nach, auch nach mehreren Wochen lag die Wirkstoffkonzentration im Tumor aber noch um den Faktor 3 über dem Kontrollwert. Die Forscher sind zuversichtlich, dass ihr RGD-Peptid einen ähnlichen Anreicherungseffekt auch im menschlichen Körper bewirkt.

Forschung: Kazuki N. Sugahara, Tambet Teesalu und Erkki Ruoslahti, Center for Nanomedicine, Sanford-Burnham Medical Research Institute at the University of California, Santa Barbara; und andere

Online-Veröffentlichung Science, 8. April 2010, DOI 10.1126/science.1183057

WWW:
Center for Nanomedicine, Sanford-Burnham Medical Research Institute
Arzneimittel: Dosis-Wirkungs-Beziehungen
RGD-Sequenz


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