Korsett stützt Stoffwechsel

Mittwoch, 2. Juli 2008, 12:24 • Rubrik Chemie, Genetik, Medizin.

Bei vielen Erbkrankheiten könnte eine Art chemisches Korsett helfen, die Symptome zu lindern oder gänzlich zu beseitigen. Entsprechende Resultate aus Laborversuchen präsentieren europäische Forscher im “Journal of Clinical Investigation”. Ihnen gelang es, deformierten Proteinen mit kleinen Wirkstoffmolekülen zu einer funktionstüchtigen Gestalt zu verhelfen.

Phenylketonurie wird typischerweise im Rahmen der Früherkennung anhand eines Tropfens Fersenblut diagnostiziert. Foto: NIGMS

Ein solches Korsett könne umso nützlicher sein, als nicht alle Erbkrankheiten auf den Totalausfall eines Gens und des zugehörigen Proteins zurückgingen, schreiben die Forscher um Aurora Martinez von der Universität Bergen. “Tatsächlich handelt es sich bei vielen menschlichen Erbkrankheiten um Faltungskrankheiten, bei denen Mutationen die Proteinfaltung stören.” Zudem sei mit sicheren Gentherapien wohl erst in einigen Jahren zu rechnen.

Martinez und ihre Gruppe sowie Kollegen aus Spanien und der Schweiz testeten ihren Ansatz am Beispiel der Phenylketonurie. Bei dieser relativ häufigen erblichen Stoffwechselerkrankung produzieren die Betroffenen instabile Formen des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH). Als Folge können sie die Aminosäure Phenylalanin nicht oder nur langsam abbauen und müssen, um Folgeschäden zu vermeiden, eine eiweißarme Diät einhalten.

Auf der Suche nach einem möglichen Stabilisator testeten die Forscher 1.000 Verbindungen auf ihre Fähigkeit, das Enzymmolekül im Reagenzglas auch bei hohen Temperaturen in Form zu halten – und wurden in 4 Fällen fündig. Ausführliche Tests mit 2 dieser Verbindungen ergaben, dass sie in Zellkulturen nicht nur die normale Version des PAH-Enzyms, sondern auch verschiedene mutierte Varianten stabilisieren und so deren Aktivität um bis zu 100 Prozent steigern können.

Erste Versuche an Mäusen zeigten, dass die Verbindungen bei oraler Verabreichung bis an ihren Zielort in die Leber gelangen und in der benötigten Dosis keine offensichtlichen Schäden hervorrufen. Auch wenn noch reichlich Entwicklungsarbeit zu leisten ist, bis ihre Funde vielleicht einmal klinisch erprobt werden können, haben Martinez und Kollegen bereits ein entsprechendes Patent angemeldet.

Forschung: Angel L. Pey, Ming Ying und Aurora Martinez, Institutt for biomedisin, Universitetet i Bergen; Javier Sancho, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza; Beat Thöny, Kinderspital der Universität Zürich; und andere

Online-Veröffentlichung Journal of Clinical Investigation, DOI 10.1172/JCI34355

WWW:
Arbeitsgruppe Martinez, Universität Bergen
Arbeitsgruppe Sancho, Universität Zaragoza
Introduction to Phenylketonuria
Protein Folding and Disease
Proteinfaltung

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