HIV an der Wurzel packen

Eine Infektion mit dem Humanimmunschwächevirus HIV lässt sich bislang nicht heilen, weil das Virus sein Erbgut in die DNA des Wirts einbaut und so förmlich mit ihm verschmilzt. Forschern in Dresden und Hamburg ist es nun gelungen, diese verhängnisvollen Bande zu lösen: Ein eigens “gezüchtetes” Enzym schneidet die Virus-DNA aus dem Erbgut der Wirtszelle heraus.

Während das Enzym Zellkulturen binnen Wochen von viralen Parasiten befreit, sei es bis zu einer möglichen klinischen Anwendung noch ein weiter Weg, betonen die Forscher um Frank Buchholz vom Dresdner Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik im Magazin “Science”. Die neuen Resultate lieferten jedoch “den Machbarkeitsbeweis für einen Ansatz, der möglicherweise den Ausgangspunkt für die Entwicklung künftiger HIV-Therapien darstellen könnte”.

Als Ausgangspunkt für ihre Arbeit nutzte die Gruppe das Virusenzym Cre. Das Enzym zerschneidet zwei DNA-Stränge an bestimmten Erkennungsstellen und verknüpft sie neu miteinander. Liegen die beiden Erkennungsstellen auf einem einzigen DNA-Strang, wird das zwischen ihnen liegende Stück effektiv aus dem Strang entfernt. Ähnlich aufgebaute Erkennungsstellen gibt es auch im HIV-Erbgut, allerdings dienen sie dort normalerweise zum Einfügen der Virus-DNA in die Zell-DNA. Auf trickreiche Weise konnten die Forscher Cre so verändern, dass es an diesen HIV-Erkennungsstellen ansetzte.

Das Enzym wurde dazu einer zielgerichteten Evolution unterzogen: Die Forscher erzeugten mehrere Mutanten des Cre-Gens, die sie auf kleinen DNA-Ringen (Plasmiden) in Bakterien einschleusten. Diese Ringe trugen zudem die gewünschten Erkennungsstellen. Nur dann, wenn eine Enzymvariante diese Stellen zumindest gelegentlich erkannte, schrumpften die Ringe mit der zugehörigen Mutante etwas und konnten so von Ringen mit erfolglosen Mutanten unterschieden werden. Diese Abfolge von Mutation und Selektion mussten die Forscher insgesamt 126 Mal durchspielen, um zum Ziel zu gelangen.

Getauft auf den Namen “Tre”, funktioniert die resultierende Cre-Variante auch in menschlichen Zellen mit ihrem sorgfältig verpackten Erbgut, berichtet die Gruppe. Wurde das Enzym in Zellen eingeschleust, die ein HIV-ähnliches Virus beherbergten, verschwanden binnen zehn bis zwölf Wochen alle Zeichen der Infektion. Gleichzeitig schienen die Zellen selbst keinen Schaden zu nehmen.

“Wir werden jetzt erst einmal das Enzym verbessern und dann prüfen, wie effektiv und sicher wir die Rekombinase in die infizierten Zellen des menschlichen Körpers einbringen können”, erklärt Buchholz. Ein weiteres Hindernis für die klinische Anwendung liege darin, dass Infizierte mitunter mehrere HIV-Stämme mit leicht unterschiedlichen Erkennungssequenzen trügen, ergänzt Alan Engelman vom Dana-Farber Cancer Institute, Boston, in einem begleitenden Kommentar. Und schließlich müsse man das Enzym auch in den schlummernden Gedächtniszellen des Immunsystems zum Arbeiten bringen.

Forschung: Indrani Sarkar und Frank Buchholz, Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden; Ilona Hauber und Joachim Hauber, Heinrich-Pette-Institut für experimentelle Virologie und Immunologie, Hamburg

Veröffentlichung Science, Vol. 316, 29. Juni 2007, pp 1912-5, DOI 10.1126/science.1144387

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MPI für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden
Heinrich-Pette-Institut, Hamburg
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